回旋加速器与癌症：一个新产业的诞生

阿德里安·雷蒙 / PETNET Solutions里斯实验室总经理 / 2014-10-09

重大技术突破、大量涌现的应用和已经成熟的工业流程：近年来很多的因素都在推动核医学的进步。就在不久前，它还是一个研发课题，现在却已变成一个产业。在其所有有趣的商业应用中，一种是在核医学成像中普遍作为放射性示踪剂的FDG产品。PETNET Solutions Inc的总经理阿德里安·雷蒙，详细介绍了这种放射性同位素高度复杂的生产过程，并为我们指出了FDG市场和核医学一体两用的发展前景。

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PTR：在过去的十年间，核医学（Nuclear medicine ）发生了很大变化。在全球范围内取得了显著进展。到底是什么触发了这样的结果？

阿德里安·雷蒙：这主要源于核医成像技术尤其是正电子成像术（PET，Positron Emission Tomography）的发展。这种被用来可视化细胞活动的工具带来了重大进展。具体点说，PET能够帮助检测正常生理机能改变导致的病理改变。PET图像有助于我们了解有机体的工作原理，以及许多功能障碍。通过一个连接到PET设备的摄像头，我们可以将毫米级别的肿瘤可视化。

除了诊断功能，PET还可以用于治疗监测，在治疗后找出其余病变。检查的同时通常会用到扫描仪。比如PET扫描仪，将两幅图片合并，从而精确定位代谢功能障碍。在不远的将来，这些技术将用来指导外科手术。由于下一代成像技术的更高精确度，外科手术将会迎来巨大进步。创伤性将变得更小，手术的自动化程度也会更高。

PET成像要求注入一种放射性示踪剂（Radioactive tracer）。这些示踪剂的生产已经催生了一个新的产品线，这种新产业由为我们设计和制造PET的同一批厂商主导，而不是制药厂。例如，西门子已经在这个领域及相关领域进行多元化：1995年，西门子收购了该领域的专家、美国公司PETNET Solutions。收购有效地促进了它的业务扩张。

这家公司在2012年开设了法国分公司，生产氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose），即FDG。能否更多地介绍一下这种产品，以及它在PET扫描中的作用？

在核医学中，今天95%的PET扫描要用到FDG。这种药物由一个放射性原子（氟-18）和一个载体分子构成。氟-18 是氟的一种放射性同位素，半衰期略小于两个小时。这意味着在两个小时内，有一半的放射性原子会衰变。（十几个小时后仅存千分之几）

这种衰变非常有趣，因为在这个过程中氟原子释放出正电子，可以进行医学成像。这种衰变模式的产物是稳定的氧-18，对人体无害。

在自然界，只有非放射性的氟-19。但是同位素可以被制造出来。为什么是氟-18？因为更重的同位素（如氟-21）衰变会释放出氖原子，对人体有危害。更轻的同位素的半衰期只有几分钟，无法用于医疗成像。

成像前提是放射性同位素有足够的时间与肿瘤绑定，并在衰变的过程中帮我们确定肿瘤的轮廓。它们需要一个载体去完成这个任务。对于FDG产品来说，载体就是糖。糖可以暴露出癌细胞的代谢功能障碍：癌细胞需要消耗比正常细胞更多的能量和糖分来满足自己的生长和扩散。附着在糖分子上的放射性氟-18在癌细胞内部衰减时就会发出辐射，这些辐射会被PET相机捕捉到。通过这种方式，完成癌细胞的确认和辨别。

今天，肿瘤——也就是癌症的诊断和治疗——是使用FDG进行PET扫描的主要领域。但是，FDG也越来越多地被用于治疗心脏病和神经性疾病。和用于癌症诊断类似，FDG能够揭示各种功能障碍。比如，在神经内科，FDG的大脑成像可以被用来诊断某些形式的痴呆。在心脏病方面，PET扫描能够为医生提供有价值的信息，并协助开发个性化的治疗方案。

氟-18的生产过程是什么样的？

实验室里的过程非常复杂。但是在规模量产方面，PETNET Solutions 今年能生产20,000剂。辐射强度的测量可达兆贝可（勒尔）的精确度级别。这样高要求的生产过程要求非常高端的设备。

我们的实验室有两台回旋加速器，即粒子加速器。回旋加速器通过两台计算机远程控制。要生产氟-18，我们用的不是氟-19，而是用含有氧-18的水。元素中周期表上，氧是氟的相邻因素。氧-18的原子核被加速光粒子（即质子）轰击后，会发生核反应，从而将其转换成氟-18。经过两到三个小时的照射后，放射性氟-18会被传送到隔离合成装置。之后，氟-18又被送入反应器，在那里我们通过亲核取代（nucleophilic substitution）把同位素附着在葡萄糖分子上。这是一个完全自动化的过程。隔离器的门是由铅制成，厚度为75毫米，以防止工作人员被辐射。

一台回旋加速器

一台回旋加速器

接下来要做的是纯化。经过合成，FGD将被传送到分装隔离器。这些溶液将被稀释成医疗专家要求的标准浓度，等待市场批准。然后，它们根据客户需要的剂量被装入药瓶。所有这些操作都是自动或用钳子远距离完成。瓶子会落入一个铅容器中。第一批产品将被送到质量控制部门做分析，确认合格。分析过程大概需要30分钟。药剂师核对之后，产品才会被送到客户那里。

我们平均每晚生产三批。生产遵循即时的原则。回旋加速器在午夜后半个小时时启动，早上5点，产品已经准备好递送。这样，每天早上，产品就为客户（核医学医院或诊所）准备好了。FDG的特性是它的效果可持续12个小时。这也是为什么我们在巴黎的基地安装了两台粒子加速器。这样，才不至于因为设备维修而耽误生产，两台机器同时运行。让客户和患者感到可靠。

FDG市场目前的发展速度如何？

最早的氟-18产品三十年前从实验室产生，但只有到了本世纪的前几年才开始作为药剂大规模使用。我们今天正目睹需求的爆炸性增长和生产基地的扩张。在法国，已经有24万患者受益于FDG注射，全国共有大约15台回旋加速器。在里斯，PETNET在第一年生产了4000剂FDG。今天，我们的产量是那时的5倍。未来四年，法国还能增加15台PET照像机，这会进一步扩大需求。在欧洲其他地方和许多发展中国家，也可以看到同样趋势。

这些应用最先开始于美国，之后传播到世界其他地方。PETNET Solutions 已经在全世界拥有55个生产基地，200多台离子加速器。在亚洲和印度，我们也正在发展。诊断的精确性、PET扫描提供的有关新陈代谢的信息，为它广阔的增长前景奠定了基础。

核医学还有其他可能的应用么？

当然。比如，在里斯，我们还与礼来（ Lilly）实验室合作生产其他分子如氟化钠（NaF），用来针对骨科疾病，和用来发现阿尔茨海默氏病（ Alzheimer’s disease）症状的淀粉质色斑（amyloid plaques）示踪剂。最后我们还在研发一种血管生成示踪剂，可以发现某些肿瘤的血运重建（恶性肿瘤的特殊性在于其病理性成长是高度血管化的）。

挑战在于开发新的能够发现和解释新陈代谢功能紊乱的分子，为新的应用开辟道路。未来针对某一特定疾病的治疗产品无疑将是整个医学科研界、大制药公司研发部门以及医疗器械制造商三者间合作的结果。

实验室将更多地基于功能性成像验证新的可用疗法，目标是引导正确的治疗方案。

核医学的发展会导致新职业的产生吗？

是的，而且是专业性很强的职业，来自于产业链的各个部分。在医院的相关部门，工作人员会高度专业化。放射医师接收病人，注射药品，操作设备；无线电物理师负责校准设备；核医医师解释扫描结果。此外，15年前，人们就为药店实习生设立了专门的课程。放射性药剂师负责产品发放和检查各批次的一致性。从产业方面，生产技师和粒子加速器工程师要对设备的维护负责。

你如何看待未来20年核医学的发展？

20年前，今天的这些应用是不可想象的。核医成像的发展当时还很有限。一个2英寸高1英寸宽的甲状腺成像要花上半个小时。而今天，仅仅需要不到1分钟。那时候，今天的大多数示踪剂都已出现，只不过驱动相机的电脑速度太忙，也无法形成高质量的图像。和其他成像方法一样，核医成像的发展将依赖于机器的进化。在接下来的20年里，计算机将比现在快上10倍。我们会获得更高的精度。我们的目标是用接近1毫米的分辨率来可视化非常小的新陈代谢机制。

核医学和放射疗法之间的界限会越来越模糊么？

答案是肯定的。对于制造商和用户来说，学科之间正日益融合。很可能在10年后，用MRI和PET扫描得来的图像会通过一台设备整合在一起。现在已经有这样的设备如PET-MRI扫描仪，但每种技巧针对不同的器官结构和工作机制，提供的信息是不同的。将这些信息放在一张图像上的尝试还刚刚开始，但我们会沿着这个方向继续前进。

对于患者来说，不仅诊断会越来越精确和快速，也会减少操作的创伤性。不断提高的精确度也会带来医疗用量的减少，和对目标区域的更加贴近。在一些肿瘤案例中，需要非常频繁的检查，这一点值得强调：未来，医疗——包括诊断和治疗——对身体的影响将会越来越小。这样的发展无疑会改变未来。

注：PETNET是西门子的子公司，《巴黎高科评论》赞助商。